พิพิธภัณฑ์แห่งนี้ เกิดจากความตั้งใจของ พระพรหมคุณาภรณ์ (จิรปุญโญ ด.เจียมกุลละวณิชย์) อดีตเจ้าอาวาสวัดโสธรวรารามวรวิหาร เมื่อปี พ.ศ. 2530 เพื่อเฉลิมพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพล อดุลยเดชในวโรกาสเจริญพระชนมายุครบ 60 พรรษา เมื่อรวบรวมสิ่งของจัดแสดงได้มากพอสมควร และมีโบราณวัตถุภายในวัดโสธรฯ อยู่บ้างแล้ว จึงได้เริ่มดำเนินการ และจัดแสดงอยู่บนชั้น 3 ของอาคารหอประชุมโรงเรียนพุทธโสธร โดยพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช ทรงเสด็จฯ มาเปิดพิพิธภัณฑ์อย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 19 มกราคม พ.ศ. 2531 แต่หลังจากเปิดอย่างเป็นทางการได้ระยะหนึ่ง พิพิธภัณฑ์แห่งนี้ก็เริ่มประสบปัญหา จึงปิดไป จนกระทั่งปี พ.ศ. 2537 อาจารย์นันทา ผลบุญ ได้เห็นคุณค่าของพิพิธภัณฑ์จึงเริ่มกลับมาฟื้นฟูและเปิดพิพิธภัณฑ์ให้เป็นแหล่งเรียนรู้อีกครั้ง โดยให้เป็นแหล่งความรู้ของนักเรียนโรงเรียนพุทธโสธร โดยเริ่มจากการตั้งชุมนุมยุวมัคคุเทศก์ ขึ้นมาให้เด็ก ๆ ฝึกนำชมพิพิธภัณฑ์ เริ่มจากห้องโถงขนาดใหญ่เป็นห้องแรก จะพบพระพุทธรูปจำลองหลวงพ่อโสธร และมีพระพุทธรูปต่าง ๆ มีเครื่องถ้วยชามเบญจรงค์ ชุดเครื่องเบญจรงค์ลายพระอภัยมณี ซึ่งหาได้ดูจากที่นี่ที่เดี่ยว ส่วนบริเวณด้านหลังห้อง ยังมีตู้อาวุธ และเครื่องทองเหลือง ส่วนห้องที่สอง คือ ห้องภูมิปัญญาไทย เกี่ยวกับยาไทย และสมุนไพรไทย ห้องสุดท้ายคือ ห้องชนชาติไทย ซึ่งด้านหนึ่งเป็นพระเก้าอี้ที่เคยใช้รับเสด็จพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช เมื่อครั้งเสด็จฯ มาเปิดพิพิธภัณฑ์แห่งนี้ และพระเก้าอี้ของสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารีที่ทรงเสด็จฯ มาด้วย ถัดไปเป็นประวัติของพระพรหมคุณาภรณ์ จุดเด่นของห้องนี้ คือ กล้องส่องทางไกลสำหรับดูยอดฉัตรทองคำของโบสถ์วัดโสธรฯ ซึ่งเป็นทองหนัก 77 กิโลกรัม มูลค่าของทองประมาณ 44 ล้านบาท