เริ่มดำเนินการครั้งแรกในรูปของการวิจัยด้านศิลปะและวัฒนธรรมอีสานที่นำโดยอาจารย์อาคม วรจินดา ร่วมกับคณาจารย์และนิสิต และได้ก่อตั้ง "ศูนย์ศิลปะและวัฒนธรรมภาคตะวันออกเฉียงเหนือ" เมื่อปี พ.ศ.2513 ตั้งอยู่ ภาควิชาศิลปะและวัฒนธรรม มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตมหาสารคาม ในปี พ.ศ.2523 จัดตั้งเป็น "ศูนย์ศิลปะและวัฒนธรรมอีสาน" ได้รับการยกฐานะเป็น "สถาบันวิจัยศิลปะและวัฒนธรรมอีสาน" ในปี พ.ศ.2529 และในปี พ.ศ.2535 ได้รับการจัดสรรงบประมาณให้ก่อสร้างอาคารเป็นทรงเล้าข้าว (ไทยอีสานประยุกต์) ออกแบบโดย รศ.ดร.วิโรฒ ศรีสุโร
           ต่อมาในปี พ.ศ.2554 สถาบันวิจัยศิลปะและวัฒนธรรมอีสาน ได้รวมหน่วยงานต่างๆ ในมหาวิทยาลัยเข้าร่วมในการดำเนินงานเพื่อสร้าง พัฒนา และส่งเสริมการวิจัย งานด้านทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรมและบริการวิชาการให้มีความโดดเด่น เพื่อพัฒนาท้องถิ่นและสร้างความเข้มแข็งทางวิชาการ ที่เชื่อมโยงเครือข่ายการศึกษาด้านศิลปะ สังคม วัฒนธรรม ชาติพันธุ์ และอีสานศึกษา ตลอดจนการจัดตั้ง "ศูนย์เรียนรู้" เพื่อให้เป็นแหล่งเรียนรู้ด้านศิลปะและวัฒนธรรมอีสานอย่างกว้างขวาง
 มีพื้นที่เรียนรู้ต่างๆ ดังนี้
 ชั้น 1 "หอศิลป์จำปาศรี" ส่วนจัดแสดงผลงานด้านศิลปะ จัดนิทรรศการหมุนเวียน และจัดกิจกรรมการเรียนรู้
 ชั้น 2 "ห้องนิทรรศการศิลปวัฒนธรรมอีสาน" จัดแสดงนิทรรศการลักษณะกึ่งถาวร นำเสนอข้อมูลด้านศิลปะและวัฒนธรรมอีสานด้านต่างๆ ที่มีความหลากหลาย ได้แก่ เกลืออีสาน พื้นที่กับวิถีชีวิตชาวอีสาน ประวัติศาสตร์อีสาน ผู้คนในอีสาน ฮีตสิบสอง เรือนอีสาน และศาสนาพุทธในอีสาน (กำลังปรับปรุงการจัดแสดง)
 ชั้น 3 แบ่งพื้นที่จัดแสดงออกเป็น 2 ส่วน คือ
       1. "ห้องธรรมเจดีย์นิทรรศ" นิทรรศการที่นำเสนอองค์ความรู้เรื่องเอกสารโบราณ เช่น ใบลาน สมุดข่อย อุปกรณ์ เครื่องมือเครื่องใช้ ห้องปฏิบัติการ อนุรักษ์และห้องสืบค้น ดำนเนินการโดยกลุ่มงานอนุรักษ์เอกสารโบราณ
       2. "นิทรรศการผ้าทอในวิถีชีวิต" นิทรรศการที่นำเสนอองค์ความรู้เรื่องผ้าทอ วิถีชีวิตของผู้คน (มหาสารคาม) ผ้าทอ เส้นใย และเครื่องมือเครื่องใช้ ดำเนินการโดยกลุ่มงานวิจัย
 ชั้น 4 "ห้องนิทรรศการศิลปินพื้นบ้านอีสาน" นิทรรศการที่นำเสนอข้อมูลและเรื่องราวของศิลปินพื้นบ้านและผู้มีผลงานดีเด่นทางวัฒนธรรม ภาคอีสาน ซึ่งเป็นการนำเสนอจากฐานข้อมูลของผู้ที่ได้รับรางวัล "นาคราช" จากสถาบันวิจัยศิลปะและวัฒนธรรมอีสาน ในแต่ละปี